Незначні ознаки нейродегенерації можуть проявлятися в крові, спинномозковій рідині (ЦСР) і за даними нейровізуалізації аж за 20 років до появи моторних симптомів хвороби Хантінгтона (ХХ). Це встановлено новим дослідженням.

На думку авторів, виявлені ранні біомаркери можуть відкрити шлях до нових методів втручання, здатних поліпшити результат для людей із підвищеним ризиком розвитку ХХ.
Результати роботи опубліковано 17 січня в Nature Medicine.
Пошук біомаркерів
Хвороба Хантінгтона (ХХ) – це аутосомно-домінантне генетичне захворювання, яке вражає від 5 до 10 людей на 100 000. Воно пов’язане з мутацією в гені хантингтину (HTT), що зумовлює розширені тринуклеотидні повтори CAG.
У пацієнтів із ХХ послідовність CAG має схильність і далі подовжуватися в процесі, який називають соматичним розширенням CAG. Як правило, у людей із ХХ кількість повторів CAG у гені HTT становить 40 і більше.
На той момент, коли починають виявлятися рухові симптоми, у смугастому тілі вже відбуваються значні дегенеративні зміни. Тому науковці тривалий час прагнули визначити біомаркери, що могли б сигналізувати про найбільш ранні фази хвороби, щоб у перспективі сприяти профілактичним та терапевтичним стратегіям.
Також дослідників зацікавило, чому ХХ зазвичай вражає людей у найактивніший період життя (30–50 років), а не в дитинстві чи глибокій старості.
Щоб отримати відповіді, Табрізі з колегами проаналізували дані дослідження HD Young Adult Study. До нього залучили 73 особи з генетично підтвердженим ризиком (HDGE) — у середньому приблизно за 23 роки до моменту, коли в них очікувалася клінічна моторна діагностика. Їх порівняли з 81 учасником без ХХ, зіставленим за віком, статтю та рівнем освіти.
На початку та через 4,5 роки всі респонденти виконували ряд когнітивних, клінічних і нейропсихіатричних тестів. Додатково їм проводили МРТ головного мозку, а також аналіз крові та спинномозкової рідини.
На старті дослідження у 81% із тих, хто мав генетичний ризик ХХ, визначили 0-ву стадію захворювання (за інтегрованою системою оцінки HD-ISS), тобто об’єм смугастого тіла був такий самий, як і в загальній популяції. Решта 17% перебували на 1-й стадії з уже наявними біомаркерами захворювання.
- Вплив алкоголю на рухові розлади: тремор, зловживання та абстиненція
- Дієтолог попереджає: популярні добавки можуть шкодити здоров’ю
- Чому ви відчуваєте біль у спині перед менструацією та як з нею впоратися
Через 4,5 року спостереження 63% групи HDGE ще залишалися на 0-ій стадії, однак 35% з них перейшли на 1-шу стадію.
Ранні сигнали нейродегенерації
Порівняно з контрольною групою під час другого візиту, у групі HDGE не зафіксували вираженого зниження клінічних, нейропсихіатричних або когнітивних показників. Однак маркери, виміряні в спинномозковій рідині, демонстрували зміни, що свідчили про ранню нейродегенерацію в групі ризику ХХ.
Зокрема, в учасників із HDGE був підвищений базовий рівень нейрофіламентного білка (NfL) — показника пошкодження нейронних аксонів. Темпи його зростання між початковим та наступним обстеженням були значно вищими порівняно з контрольною групою (P = 0,01).
Також у цих пацієнтів відзначили суттєве зниження рівня проенкефаліну (PENK) у спинномозковій рідині, який є маркером середніх шипуватих нейронів смугастого тіла (P = 0,00044). У контрольній групі таких змін не було.
МРТ-сканування продемонструвало, що в осіб HDGE атрофія путамена (P = 0,0000000004) і хвостатого ядра (P = 0,00000000011) розвивається значно швидше, ніж у контрольній групі. Крім того, відзначалася вірогідна різниця зі зниженням об’єму сірої (P = 0,0075) та білої речовини (P = 0,014), а також усього мозку (P = 0,00071), на тлі чого розширювалися шлуночки (P = 0,000039).
«Отримані дані свідчать, що навіть на 0-й та 1-й стадіях HD-ISS уже присутні відчутні ознаки атрофії мозку, супроводжувані тонкими порушеннями в мікроструктурі білої речовини», — зазначають автори.
Аналіз ДНК із крові показав суттєве поздовжнє зростання показника соматичного розширення (SER) протягом 4,5 року (P = 0,00000002), причому воно було ще більш вираженим за наявності більших вихідних розмірів повторів CAG (P = 0,00003).
Передвісники змін
Навіть після коригування на вік і довжину CAG вихідні рівні NfL та PENK у спинномозковій рідині передбачали подальшу атрофію всіх ділянок мозку. За даними дослідження, швидкість зменшення обсягу хвостатого ядра та путамена найбільше корелювала зі зміною рівня NfL (P = 0,0003 і P = 0,00022 відповідно) та PENK (P = 0,002 і P = 0,0001) у ЦСР.
Поздовжнє зростання показника SER передбачало темпи майбутнього зменшення обсягу хвостатого ядра (P = 0,01 до коригування і P = 0,03 після), а також путамена (P = 0,02 до і P = 0,049 після коригування).
Виявлення цих ранніх біомаркерів узгоджується з даними іншого нещодавнього посмертного дослідження, опублікованого в Cell. У ньому було продемонстровано, що безсимптомне розширення соматичних повторів CAG у гені HTT може тривати десятиліттями, допоки не призводить до нейродегенерації та появи симптомів ХХ.
Автори також виявили, що в ділянках ДНК із ≥ 40 повторів CAG відбувається подальше розширення до сотень повторів, і коли їхня кількість перевищує 150, розвиваються клінічно очевидні ознаки ХХ.
«Сукупність попередніх і нинішніх результатів свідчить про ключову роль соматичного розширення повторів CAG у механізмах нейродегенерації при хворобі Хантінгтона», — каже Табрізі. «Ці дані важливі, адже показують, що саме надмірне розширення CAG є рушійною силою хвороби та найранішого пошкодження в смугастому тілі, яке, вочевидь, і є початковою точкою ХХ».
У 2024 році Табрізі на запрошення Управління з контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (FDA) та Інституту Critical Path обговорювала у Вашингтоні питання профілактичних досліджень на дуже ранніх стадіях ХХ. «Мета — попередити розвиток хвороби, перш ніж вона проявиться клінічно», — наголосила вона.
«Вікно можливостей»
У своєму коментарі для Medscape Medical News професорка неврології Ерін Ферр Стіммінг, директорка Центру передового досвіду Товариства хвороби Хантінгтона Америки в UTHealth Houston (Х’юстон), зазначила:
За її словами, раніше більшість даних щодо соматичного розширення було отримано з посмертних досліджень, тоді як нові результати свідчать про перспективу виявляти ранні патобіологічні зміни в живих пацієнтів. Це створює потенційні можливості для втручань, що модифікують перебіг хвороби, коли вони стануть доступними.
Окрім того, результати з підвищенням рівня NfL та зниженням PENK узгоджуються з клінічним досвідом Ферр Стіммінг, а саме — що ще до виражених моторних проблем у пацієнтів можуть спостерігатися малопомітні зміни в когнітивній сфері та поведінці.
Типовим є поступове погіршення концентрації, уваги та мотивації, що відбивається на роботі. Водночас пацієнти можуть ставати більш дратівливими, що позначається на стосунках із близькими. Зрештою ці порушення настільки ускладнюють функціонування людини, що значно знижують її автономність.
Дослідження було профінансоване Wellcome Trust, CHDI Foundation, фондом UK Dementia Research Institute та Радою з медичних досліджень Великої Британії. Ерін Ферр Стіммінг повідомила, що входить до консультативної ради PTC Therapeutics, Wave Life Science і Latus Bio.