Накопичення молекул жиру, або “ліпідів,” може мати руйнівні наслідки для здоров’я клітин, але недавнє дослідження Медичної школи Yong Loo Lin Національного університету Сінгапуру (NUS Medicine) пролило світло на те, як клітини керують цими важливими молекулами для підтримки свого благополуччя.
У революційному дослідженні, опублікованому в журналі Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), дослідники під керівництвом доцента Нгуєна Нама Лонга з відділу біохімії та імунології NUS Medicine виявили білок під назвою Spinster homolog 1 (Spns1), який відіграє ключову роль у транспортуванні ліпідів з клітинних компартментів, відомих як “лізосоми.” Ці лізосоми діють як “центр переробки” клітини, де різні молекули, включаючи ліпіди, розщеплюються та повторно використовуються для життєво важливих клітинних функцій.
Spns1 функціонує як клітинний воротар, полегшуючи переміщення типу молекул жиру, відомих як “лізофосфоліпіди,” у лізосому. Опинившись всередині, ці ліпіди переробляються та повторно використовуються для різних клітинних процесів, забезпечуючи ефективний метаболізм ліпідів і запобігаючи їх шкідливому накопиченню. Дослідницька група виявила, що Spns1 є критично важливим для підтримки здоров’я клітин, забезпечуючи ефективну переробку жирів і запобігаючи їх токсичному накопиченню всередині клітин.
Ліпіди та інші клітинні матеріали досягають лізосом трьома основними шляхами: “ендоцитозом,” “фагоцитозом” та “аутофагією.” Під час ендоцитозу клітина поглинає матеріали ззовні, загортаючи їх у везикули, які потім транспортуються до лізосоми для розщеплення. Фагоцитоз передбачає діяльність імунних клітин, таких як макрофаги, які поглинають великі частинки, такі як пошкоджені клітини або мікроби, і доставляють їх до лізосом. Нарешті, аутофагія включає процес самоочищення клітини, коли пошкоджені клітинні компоненти, такі як старі мітохондрії, загортаються в мембранний міхур, званий “аутофагосомою,” який потім зливається з лізосомою для деградації та переробки.
Коли ліпіди розщеплюються в лізосомах, вони виконують кілька важливих ролей у клітині. Однією з них є ремонт і обслуговування мембран. Компоненти розщеплених ліпідів, такі як “фосфоліпіди” та “сфінголіпіди,” повторно використовуються для відновлення та підтримки захисних мембран клітини. Ліпіди також допомагають у виробництві енергії, оскільки деякі з них метаболізуються для забезпечення палива для клітинної активності. Крім того, деякі ліпіди, такі як “сфінгозин-1-фосфат” (S1P), відіграють вирішальну роль у клітинному зв’язку, допомагаючи клітинам координувати важливі процеси, такі як ріст, рух і виживання, забезпечуючи безперебійну роботу організму.
У попередньому дослідженні команда NUS Medicine показала, що якщо Spns1 не працює належним чином, це призводить до накопичення ліпідних відходів у клітинах, викликаючи захворювання, відомі як “лізосомальні хвороби накопичення” (LSD) у людей. LSD — це група з понад 50 рідкісних генетичних розладів, спричинених проблемами в процесі лізосомальної переробки. Такі захворювання, як хвороба Гоше, хвороба Тея-Сакса, хвороба Німана-Піка та хвороба Помпе, є результатом накопичення відходів у клітинах, що призводить до серйозних проблем зі здоров’ям. Дисфункції лізосомального шляху рециркуляції також зустрічаються при хворобах Паркінсона та Альцгеймера.
У співпраці з групою професора Сяочуня Лі з Південно-Західного медичного центру Техаського університету (UTSW) команда використовувала технологію під назвою “кріоелектронна мікроскопія” (кріо-ЕМ) і функціональні зчитування для отримання зображень взаємодії Spns1 з певним типом ліпідів під назвою “лізофосфатидилхолін” (LPC), одним із перероблених лізофосфоліпідів у лізосомах. Це дозволило їм краще зрозуміти, як працює Spns1 і як він реагує на зміни в клітинному середовищі для виконання своєї роботи.
Лізосомальні хвороби накопичення — це група рідкісних генетичних захворювань, які виникають, коли лізосоми не можуть переробляти важливі молекули. Наше дослідження показує, що Spns1 відіграє ключову роль у запобіганні цим захворюванням, забезпечуючи належний транспорт ліпідів з лізосоми. Тепер ми краще розуміємо, як наші клітини переробляють ці молекули жиру на атомному рівні, і це може допомогти нам розробити нові методи лікування захворювань, при яких Spns1 не працює належним чином.
Дослідницька група також провела експерименти, щоб підтвердити, що білок необхідний для виведення ліпідів з лізосом і що певні частини Spns1 є вирішальними для його функціонування. Дослідження виявило наступні ключові результати:
– Spns1 діє як ворота, відкриваючись і закриваючись, щоб випустити ліпіди з лізосоми.
– Він покладається на специфічні сигнали з клітинного середовища, щоб знати, коли відкривати та закривати.
– Мутації в Spns1 можуть викликати проблеми з транспортуванням ліпідів, що призводить до накопичення відходів у клітинах і захворювань людини.
“Ми в захваті від потенціалу цього дослідження, щоб справити реальні зміни для пацієнтів з цими рідкісними захворюваннями,” — сказала пані Ха Тхі Туй Хоа, співавтор статті з кафедри біохімії та імунології TRP NUS Medicine.
Дослідники також досліджують потенційні малі молекули, які могли б модулювати активність SPNS1, з метою розробки цільових ліків для лізосомальних хвороб накопичення.
Ця стаття призначена лише для інформаційних цілей і не повинна розглядатися як заміна порад, наданих кваліфікованими медичними працівниками.
